Фамилия Сльозко — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти не изменилось за века. Её сразу слышно: корень «сльоз-» родствен украинскому, белорусскому и польскому слову «сльоза» — слеза. В русском языке здесь появилось бы чередование «е» с «ё» (Слёзко), но написание через «ь» и «о» выдаёт западнорусское или малороссийское происхождение. Так фамилия сохранила диалектное произношение, не подстроившись под литературную норму.

Суффикс «-к-» в этой модели указывает не на уменьшительность, а на прозвищную форму: Сльозко — человек, которого за что-то так прозвали. Прямое значение, «плакса», — лишь первая версия. В народной речи «сльозою» могли назвать не только плаксивого, но и обидчивого, сентиментального или же человека с постоянно влажными глазами от болезни. Однако есть и другая, менее очевидная гипотеза: в некоторых говорах «сльоза» означала не только слезу, но и каплю, блестящую точку на поверхности. Тогда прозвище могло относиться к внешности — например, к человеку с родинкой, веснушками или ясными глазами.

Фамилия образована по типичной для украинской и белорусской антропонимии модели: прозвище на -о без дополнительного суффикса (как Гайко, Радько, Шумко). Это так называемые «усечённые» фамилии, которые не склоняются по падежам как типичные русские на -ов/-ин. Сльозко — мужская и женская форма одновременно, что сближает её с польской традицией (ср. Сьльозка, Ślózka). Встречаемость фамилии невысока, географически она тяготеет к западу современной Украины и югу Беларуси, где такие формы особенно распространены.

В сословном отношении Сльозко — фамилия преимущественно крестьянская или мещанская. Дворянских родов с таким окончанием практически не было, так как шляхта предпочитала фамилии на -ский/-цкий или с латинскими суффиксами. Значит, предки носителя этой фамилии с большой вероятностью были людьми простого звания, жившими на землях Речи Посполитой или Гетманщины.