Фамилия Тирлипупкина — редкий случай, когда в основе лежит не имя, не ремесло и не географическое название, а, скорее всего, шутливое прозвище. Исходная мужская форма — Тирлипупкин. Её ядро — слово «тирли-пуп», которое в русских говорах (особенно южных и западных) могло означать нечто несерьёзное, пустяковое, вроде «ерунды» или «баловства». В словаре В. И. Даля есть глагол «тирликать» — играть на дудке, издавать однообразные звуки, а «пуп» в переносном смысле — центр, пуповина, но в сочетании с «тирли» это, вероятно, игровая рифма: «тирли-пуп» — что-то вроде детской считалки или бессмысленного припева.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Тирлипупкин — сын или потомок человека, которого прозвали Тирлипуп. Такая модель типична для фамилий, образованных от прозвищ, оканчивающихся на -а, -я. Прозвище могли дать человеку легкомысленному, болтливому или, наоборот, тому, кто постоянно напевал или насвистывал какую-то незатейливую мелодию. В крестьянской среде XIX века подобные «пустые» прозвища были распространены: они не несли оскорбления, а скорее фиксировали заметную черту характера или привычку.

Географически фамилия тяготеет к центральным и южнорусским областям. Встречается она крайне редко; в официальных справочниках и переписях XIX века почти не фиксируется, что говорит о её позднем оформлении или локальном бытовании в одной-двух деревнях. Возможно, фамилия возникла не в дворянской или купеческой среде, а среди однодворцев или государственных крестьян, где прозвища часто давались по случайному признаку.

Однокоренных фамилий практически нет. Можно предположить связь с фамилией Тирликов (от «тирлик» — род дудки или свирели), но Тирлипупкин стоит особняком — это именно парное прозвище-скороговорка. Никаких документальных подтверждений связи с реальным ремеслом или именем нет, поэтому основная версия — прозвище по поведению или звукоподражательному мотиву. В современном русском языке фамилия звучит нарочито нелепо, что часто вызывает улыбку, но для её носителей это просто фамильный знак, за которым стоит конкретная, пусть и негероическая, история предка.