Фамилия Тохтамышев — прямой потомок тюркского имени Тохтамыш. Её основа, имя Тохтамыш, в переводе с тюркских языков означает «остановившийся», «стойкий», «постоянный». В русский язык фамилия вошла через татарскую и другие тюркские среды, где имя было широко распространено. Самое известное историческое лицо с этим именем — хан Тохтамыш, правитель Золотой Орды в конце XIV века, сожгший Москву в 1382 году. Однако фамилия Тохтамышев, скорее всего, не ведет род напрямую от хана: такие фамилии обычно образовывали от личного имени, данного в честь предка, а не от титула правителя.

Словообразовательная модель типична для русских фамилий тюркского происхождения: к основе имени добавляется типичный русский патронимический суффикс -ев (после мягкого согласного «ш»). Изначально Тохтамышев означало «сын Тохтамыша». Фамилия закрепилась в среде служилых татар и крещёных татар, которые после присоединения Казанского, Астраханского и Сибирского ханств входили в состав русского дворянства или служилого сословия. Встречается она и у русских, чьи предки приняли православие и обрусели, сохранив фамилию как память о тюркских корнях.

Географически фамилия Тохтамышев распространена в Поволжье, на Урале и в Сибири — регионах, где исторически жили татары и башкиры. Встречается также среди казахов и других тюркских народов, но с иным окончанием (например, Тохтамышов, Тохтамыш). В русском варианте суффикс -ев однозначно указывает на русификацию имени в документах XVIII–XIX веков.

Споров вокруг этимологии почти нет: тюркское происхождение очевидно. Редкая версия, что фамилия могла произойти от прозвища «Тохтамыш» (человек упрямый, стойкий), не противоречит основному объяснению, так как имя и прозвище в тюркской среде часто совпадали. Фамилия не относится к числу массовых, но её носители могут с гордостью проследить связь с эпохой Золотой Орды и историей тюрко-славянского пограничья.