Фамилия Твалтвадзе — яркий пример грузинской фамилии, образованной по классической для Западной Грузии модели. Суффикс -дзе в переводе с грузинского означает «сын» и указывает на происхождение из регионов Гурии, Имеретии или Аджарии. В отличие от восточногрузинского суффикса -швили («дитя»), -дзе исторически считался более аристократичным и часто встречался у княжеских и дворянских родов, хотя со временем стал массовым.

Основа фамилии — «твалтва» — вызывает наибольший интерес. В грузинском языке слово «твали» (თვალი) означает «глаз». Удвоение корня «твал-тва» — характерный приём для грузинских прозвищ, часто обозначающий внешность или особенность поведения. Буквально Твалтвадзе можно перевести как «сын того, у кого глаза (или глаз)», причём удвоение усиливает значение: возможно, предок обладал очень большими, выразительными глазами или, напротив, имел какой-то дефект зрения, который бросался в глаза окружающим.

Встречается версия, что основа могла быть связана не с глазом, а с грузинским словом «твалтва» — «круглый» или «шарообразный». В таком случае прозвище могло относиться к человеку с круглым лицом или фигурой. Однако лингвисты чаще склоняются к «глазной» этимологии, так как прозвища по частям тела (Носадзе, Пирцхаладзе — от «нос») — распространённое явление в грузинской ономастике.

Фамилия редкая и за пределами Грузии почти не встречается. Внутри самой Грузии носители сосредоточены в основном в западных регионах, особенно в Гурии и Аджарии. В советское время фамилия не подверглась русификации (в отличие от многих грузинских фамилий, которые оканчивали на -ов), поэтому Твалтвадзе сохранила исконное окончание. Известных исторических деятелей с этой фамилией в открытых источниках не зафиксировано, что говорит о её локальном и, вероятно, крестьянском происхождении — предки были простыми земледельцами или ремесленниками, а не князьями.