Фамилия Закомулина — женская форма фамилии Закомулин, и её происхождение напрямую связано с мужским прозвищем. Если разобрать фамилию по составу, то корень «закомул-» указывает на основу, а суффикс «-ин» — на типичную русскую модель образования фамилий от слов, оканчивающихся на согласный или на -а/-я. В данном случае суффикс «-ин» говорит о том, что основа, скорее всего, была существительным мужского рода с окончанием на твёрдый согласный.

Ключ к разгадке — слово «закомулина». В русских говорах, особенно северных и уральских, «закомулина» или «закомура» означала нечто неудобное, запутанное, а также могла обозначать человека с причудами, странностями, или того, кто «закомурист» — то есть замысловат, хитр, не прямолинеен. В. И. Даль в своём словаре фиксирует «закомулина» как «закорючка, закавыка» или «упрямый, своенравный человек». Таким образом, прозвище Закомула могли дать человеку с непростым характером, склонному к спорам или неожиданным поступкам.

Версия о связи с географическими названиями маловероятна: в известных топонимических источниках нет рек или сел с корнем «закомул-». Не стоит также путать фамилию с однокоренной «Закомурный» (от «за комурой» — за перегородкой или за углом) — это разные основы. Фамилия Закомулин (и Закомулина) — редкая, встречается в основном в Поволжье и на Урале, что подтверждает её диалектное происхождение. Предки носителей фамилии, вероятно, были крестьянами или посадскими людьми, получившими прозвище за свой нрав или манеру речи — «закомулистый» человек, с которым не соскучишься.