Фамилия Запупейло — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка было шутливым, а порой и язвительным. Её разбор сразу даёт ключ к происхождению: корень «пуп» и глагольная приставка «за-» с суффиксом -ейло. В украинской и южнорусской среде суффикс -ейло (как в «крутило», «вертило») образует прозвища по действию или характерному признаку. Человек, которого прозвали Запупейло, вероятно, получил это имя за манеру поведения — «запупить» в говорах означало «заупрямиться», «затвердить своё», «встать на своём» (сравните с диалектным «пупить» — упираться, гнуть своё). То есть Запупейло — это упрямец, который гнёт свою линию, «залез за пуп» в споре, то есть зашёл слишком далеко.

Вторая, менее вероятная, но возможная версия связывает фамилию с анатомическим смыслом: «за пупом» — то, что находится за пуповиной, за центром. В таком случае прозвище могли дать ребёнку, родившемуся с особенностью пупка, или же человеку, которого считали «не от мира сего», «смещённым от центра». Однако первая версия, основанная на глагольной модели, выглядит убедительнее: она типична для украинской антропонимии, где фамилии на -ейло (Крутейло, Вертейло, Хватейло) обозначают деятеля по его действию.

Географически фамилия тяготеет к западноукраинским и белорусским землям. Встречается она редко, и это не случайно: прозвище было слишком «домашним», чтобы стать массовым. В отличие от фамилий на -енко или -ук, которые носили целые сёла, Запупейло осталось штучным, привязанным к одному роду. Носитель такой фамилии в XIX веке — скорее всего, крестьянин или мещанин из Черниговской, Киевской или Могилёвской губернии.

В написании фамилии возможен вариант через «а» — Запупайло, что отражает акающее произношение. Но исходная форма с «е» (Запупейло) ближе к украинской фонетике, где «е» в суффиксе — норма. В целом, фамилия — яркий пример того, как бытовая насмешка или меткая характеристика человека закреплялась в родовом имени на века.