Фамилия Запупенко звучит как типичная украинская фамилия, и это первое, что бросается в глаза. Суффикс -енко — один из самых распространённых в Украине, он означает «маленький», «сын» или «потомок». В XVI–XVII веках так называли детей по отцу: Запупенко — буквально «сын Запупы» или «потомок того, кого прозвали Запупой».

Корень «запуп-» явно отсылает к слову «пуп» или «пупок». В русских и украинских говорах «запупок» — это пуповина, а «запупыш» — детёныш, который ещё не родился, или, в переносном смысле, недотёпа, слабак. Прозвище Запупа могли дать либо младенцу с заметной пуповиной, либо человеку маленького роста, незрелому или слишком зависимому. В ономастике такие прозвища по физическим или поведенческим чертам — обычное дело, и фамилия Запупенко скорее всего произошла именно от такого бытового прозвища.

Менее вероятная, но возможная версия — связь с диалектным глаголом «запупить» (завязать узлом, стянуть). В этом случае прозвище могло относиться к человеку, который занимался перевязыванием, например, пуповины у скота или мешков. Но это уже домыслы: в словарях такой глагол встречается редко.

Географически фамилия Запупенко почти целиком привязана к центральным и восточным областям Украины — Полтавщине, Черкащине, Сумщине, а также к приграничным регионам России (Белгородская, Курская области). Там, где массово селились украинские казаки и крестьяне в XVII–XVIII веках, фамилии на -енко встречаются сплошь и рядом. Социальный статус носителей был, скорее всего, крестьянским или казачьим: дворянских родов с такой фамилией история не знает.

В написании возможна путаница: встречаются варианты Запупенко и Запупенко (с ударением на второй или третий слог). В украинском языке ударение чаще падает на предпоследний слог — Запупе́нко, в русском — на второй: Запу́пенко. Оба варианта корректны, но исходная модель тяготеет к украинскому произношению.

Если коротко: фамилия Запупенко — это украинская «фамилия-прозвище» от слова «запуп» (пуповина или недотёпа), образованная по продуктивной модели -енко. Предки носителей — скорее всего, крестьяне или казаки с центральной Украины, получившие кличку по какой-то заметной особенности или поведению.