Фамилия Зайзбур — редкая и неочевидная для русского уха. Её происхождение лежит не в славянской, а в немецкой или еврейской (ашкеназской) среде. Основа фамилии — сложное слово, которое восходит к немецкому «Seise» (или диалектному «Zeise») и «Bauer». Первая часть, скорее всего, означает «синица» (нем. Meise, но в диалектах встречается вариант Zeise) или же является искажением личного имени, например, Зейд (Seyde). Вторая часть — «Bauer» — переводится как «крестьянин», «земледелец» или «строитель». Таким образом, исходное прозвище могло звучать как «Зайзбауэр» и означать «синичий крестьянин» — возможно, человека, державшего птиц, или того, кто жил в местности, где водилось много синиц.

Суффикса в привычном русском понимании у фамилии нет: она пришла в готовом виде, без добавления -ов или -ин. Носители фамилии Зайзбур — это, скорее всего, потомки немецких колонистов или евреев, переселившихся в Российскую империю в XVIII–XIX веках. В немецких поселениях Поволжья, Причерноморья или на Волыни фамилии вроде Зайзбауэр (Zeisbauer) фиксировались в метрических книгах. Со временем, при переходе в русскоязычную среду, окончание могло редуцироваться до «-бур» — так же, как у фамилий Шенбур, Вайсбур или Розенбур.

Географически фамилия Зайзбур встречается в основном на юге России и Украины, а также в странах, куда эмигрировали немцы и евреи в XX веке. В дореволюционных списках её можно найти среди колонистов Херсонской или Екатеринославской губерний. Спорных версий немного: некоторые пытаются связать первую часть с идишским «зайз» (сладкий) или с польским «zajazd» (наезд, заезд), но эти гипотезы слабые — ни фонетически, ни семантически они не объясняют форму «Зайзбур».

По социальному составу предки с такой фамилией — не дворяне и не купцы первой гильдии, а сельские жители, ремесленники или мелкие арендаторы. Фамилия не получила широкого распространения, поэтому каждый её носитель, скорее всего, связан с конкретной семейной ветвью, уходящей корнями в один из немецких колонистских хуторов или местечек черты оседлости.