Фамилия Зесенко — характерный пример восточнославянской модели фамилий на -енко. Этот суффикс, особенно распространённый в украинской ономастике, указывал на происхождение по отцу: Зесенко — буквально «сын Зеси» или «потомок Зеси». Основа фамилии — прозвище или имя Зеся, которое, в свою очередь, является уменьшительно-ласкательной формой от крестильного имени Захарий (Захар) или, реже, от Зосима. В народной речи Захара могли называть Зеха, Зеша, Зеся, а от последнего и пошла фамилия.

Версия с именем Захарий выглядит предпочтительнее: это имя было широко распространено, а форма Зеся встречается в исторических записях. Менее вероятно, хотя и возможно, происхождение от имени Зосима (в просторечии — Изосим, Зосим). В любом случае, фамилия Зесенко — отчество, закреплённое в документах за потомками человека по имени Зеся.

Географически фамилия тяготеет к юго-западным регионам Российской империи — современной Украине и прилегающим областям России. Встречается она нечасто, что указывает на локальное бытование прозвища Зеся. Среди носителей фамилии нет общеизвестных исторических фигур, внесённых в энциклопедии, — это типичная фамилия крестьянского или казачьего сословия, закрепившаяся в определённой местности.

Отличительная черта фамилии — её прозрачная, почти бытовая основа. В отличие от фамилий, образованных от названий профессий или приметных черт характера, Зесенко прямо отсылает к личному имени предка, которое в быту сократили до ласкового Зеся. Такие фамилии особенно ценны для генеалогического поиска: они сужают круг возможных родственников до тех, кто носил конкретное имя, и указывают на южнорусские или украинские корни рода.