Фамилия Зезкин — редкий случай, когда суффикс -ин указывает не на отчество от имени, а на прозвище, образованное от глагола. В основе лежит древнерусское слово «зезкать» или «зезнуть» — то есть ударить, стегнуть, хлестнуть. В некоторых говорах «зезка» означала плётку, хлыст или ременный кнут. Соответственно, Зезка — прозвище либо человека, который часто бил (драчливого или строгого), либо того, кто плёл и продавал кнуты. Первый носитель фамилии — сын или внук такого Зезки, которого окружали по прозвищу, а в документах записали как Зезкин.

Суффикс -ин, а не -ов, подсказывает, что исходное прозвище оканчивалось на -а или -я: Зезка, Зезко. Такая модель характерна для северных и центральных русских земель (Вологодчина, Архангельская область, Поволжье). В южных и западных регионах чаще образовывали фамилии на -ов от основ на твёрдый согласный, поэтому Зезкин — фамилия явно не украинского и не белорусского происхождения.

Менее вероятная, но допустимая версия — связь с диалектным словом «зезюля» (кукушка) в некоторых рязанских говорах. Если прозвище Зезка дали за голос или за привычку, напоминающую кукушку, то фамилия могла возникнуть как уменьшительная форма от «зезюля». Однако у этой гипотезы меньше оснований: кукушку обычно называли «зозуля», а форма «зезка» для птицы нехарактерна.

В метрических книгах XIX века Зезкины встречаются в основном среди крестьян и мещан Ярославской и Костромской губерний. Фамилия не получила дворянского распространения и не попала в родословные книги — это говорит о том, что предки были простыми людьми, скорее всего ремесленниками или землепашцами. Сегодня Зезкиных мало, фамилия остаётся локальной и редкой.