Представьте фермент, который способен вычищать из наших тканей молекулярный мусор, накопившийся за десятилетия жизни. Тот самый, что делает сосуды жёсткими, кожу — дряблой, а хрусталик глаза — мутным. Звучит как научная фантастика, но исследователи из американской биотехнологической компании Revel Pharmaceuticals утверждают, что им удалось создать именно такой инструмент. Этот прорыв перекликается с прогнозами, сделанными ещё в 2008 году, когда учёный обещал таблетки, продлевающие жизнь до ста лет. Речь идёт о новом ферменте под названием CMLase, и его цель — конечные продукты гликирования, или AGEs, которых учёные всё чаще называют «молекулами старения».

Работа, опубликованная 16 июля в журнале Nature Communications, описывает, как команда под руководством Аарона Крейвенса (Aaron Cravens), сооснователя и CEO Revel Pharmaceuticals, подошла к проблеме, которую десятилетиями считали почти неразрешимой. AGEs образуются, когда сахара в крови самопроизвольно связываются с белками и жирами. Этот процесс, известный как гликирование, идёт постоянно, но с возрастом и при высоком уровне сахара — например, при диабете — он ускоряется. В результате в тканях накапливаются липкие, жёсткие соединения, которые сшивают между собой волокна коллагена и другие структурные белки, лишая их гибкости и запуская хроническое воспаление. Именно так AGEs вносят вклад в сердечно-сосудистые заболевания, поражения почек, повреждения глаз и общее старение организма.

Охота на «сшивки»: почему AGEs так трудно уничтожить

Большинство геропротекторных исследований сегодня сосредоточено на клетках — на том, как вернуть им способность делиться и восстанавливаться. Но долгоживущие белки внеклеточного матрикса, такие как коллаген, остаются в тени. А ведь они формируют каркас наших тканей на годы и десятилетия. Когда AGEs сшивают этот каркас, он теряет эластичность, и никакое омоложение отдельных клеток не исправит ситуацию, если сама «арматура» повреждена.

Учёные знали об AGEs давно, но попытки создать лекарство, блокирующее их образование, пока не увенчались успехом. Химическая реакция гликирования оказалась слишком сложной мишенью. Поэтому команда Крейвенса пошла другим путём: не предотвращать появление AGEs, а расщеплять уже существующие. Задача нетривиальная — нужно было найти биологический катализатор, способный узнавать и разрезать специфические химические связи, которые не встречаются в здоровых белках.

Искусственный интеллект просеивает 50 тысяч геномов

Для поиска подходящего фермента исследователи обратились к искусственному интеллекту. Они использовали специализированное ПО, чтобы проанализировать последовательности ДНК более чем 50 тысяч микроорганизмов. Алгоритм рассчитывал трёхмерную структуру белков, которые могли бы кодироваться этими генами, и выискивал те, что потенциально способны атаковать один из самых распространённых AGEs — Nε-карбоксиметиллизин, или CML.

CML — это не просто частая разновидность конечных продуктов гликирования. Это ещё и надёжный маркер окислительного повреждения белков, который находят в стареющих тканях практически повсеместно: в коже, сосудах, хрусталике глаза. Именно его и выбрали в качестве главной мишени.

После того как компьютер сузил круг кандидатов, началась самая кропотливая часть работы. Найденный фермент-прототип подвергли нескольким циклам направленной эволюции — по сути, искусственно ускорили его естественный отбор в пробирке, отбирая варианты с наибольшей активностью. Так на свет появился CMLase.

Что показали лабораторные испытания

Эффективность нового фермента проверили на нескольких типах образцов. На синтезированных в лаборатории белках, модифицированных CML, однократная обработка CMLase снизила измеряемый уровень повреждений на 52%. А после инкубации в течение ночи фермент удалял до 97% молекул CML — практически полная очистка.

Но синтетические белки — это одно, а реальные человеческие ткани — совсем другое. Здесь результаты оказались более скромными, хотя и впечатляющими. В образцах белков хрусталика, взятых у 64-летнего донора, уровень CML упал примерно на 45%. В тканях артерий пожилых людей снижение составило более 70%, а в образцах кожи — около 55%.

Почему такой разброс? Исследователи объясняют это архитектурой самих белков. CML обычно образуется на аминокислоте лизине, которая должна быть доступна для фермента. Если лизин спрятан глубоко внутри белковой глобулы, прикрыт другими молекулами или находится в жёстко сшитом участке, CMLase просто не может до него добраться. Трёхмерная укладка белка — его фолдинг — играет здесь ключевую роль. Чем сложнее структура и чем глубже запрятан повреждённый участок, тем ниже эффективность очистки.

От пробирки к терапии: первые цели

Revel Pharmaceuticals уже наметила, куда направить удар в первую очередь. Команда планирует начать испытания CMLase для лечения глазных болезней, связанных с накоплением AGEs в сетчатке и хрусталике. Это логичный выбор: глаз — относительно изолированная и доступная для местной терапии система, где успех или неудачу можно оценить напрямую.

Аарон Крейвенс допускает, что в будущем фермент можно будет применять по-разному: либо курсами для регулярной «чистки» тканей от воспалительных соединений, либо однократно — если удастся добиться достаточно глубокого и долговременного эффекта. Если клинические испытания подтвердят безопасность и действенность подхода, спектр потенциальных применений окажется огромным: от восстановления упругости кожи и замедления её старения до улучшения функций почек и сердечно-сосудистой системы.

Пока всё это — дело пусть и близкого, но будущего. Однако сам факт, что создан фермент, способный прицельно разрушать один из главных молекулярных маркеров старения, — серьёзный шаг. Десятилетиями учёные искали способ убрать AGEs из тканей, и теперь, похоже, у них в руках оказался реальный инструмент, а не просто красивая идея. Остаётся главный вопрос: насколько глубоко этот инструмент сможет проникнуть в наши ткани и насколько обратимыми окажутся изменения, которые мы привыкли считать неумолимыми спутниками возраста. Даже с такими достижениями, некоторые эксперты считают, что 120 лет — предел, который не сломать деньгами и ИИ.