Представьте себе дорогу, перегороженную упавшими деревьями. Можно пытаться убрать каждое дерево — трудоёмко и не всегда возможно. А можно найти объезд, который всё равно приведёт к цели. Именно такой объезд вокруг генетического тупика обнаружили учёные из Virginia Tech, и это открытие способно перевернуть подход к лечению наследственных нарушений мозга.

Исследователи из Исследовательского института биомедицины Фралина (Fralin Biomedical Research Institute) при Технологическом университете Виргинии выяснили, что антиоксидант N-ацетилцистеин (NAC) помогает нейронам обходить последствия генетической поломки, не исправляя саму мутацию. Вместо починки сломанных генов терапия активирует альтернативные генные сети, восстанавливая рост дендритов и связи между клетками мозга. Результаты работы опубликованы в журнале Disease Models & Mechanisms.

Не та мутация, которую ждали

В центре внимания оказался синдром делеции 22q11.2 — второе по распространённости генетическое заболевание, связанное с утратой небольшого участка 22-й хромосомы. Оно встречается примерно у одного из 2000–4000 новорождённых и считается одним из самых мощных известных генетических факторов риска шизофрении. Кроме того, синдром ассоциирован с расстройствами аутистического спектра и целым рядом когнитивных и поведенческих трудностей.

Используя мышиную модель этого синдрома, учёные обнаружили, что ключевую роль в аномальном развитии мозга играет окислительный стресс — накопление внутри нейронов вредных молекул, содержащих кислород. Затем они проверили, сможет ли снижение этого стресса восстановить здоровый рост и связность нейронов. Для этого мышам давали N-ацетилцистеин — антиоксидант, который эффективно проникает через гематоэнцефалический барьер.

Объезд вместо ремонта

Результат оказался неожиданным. Терапия не восстановила активность генов, нарушенных делецией. Вместо этого она включила совсем другую сеть генов, которая позволила нейронам достичь тех же целей в развитии. Улучшилось здоровье митохондрий — энергетических станций клетки, укрепились связи между нейронами, и восстановился рост дендритов — ветвящихся отростков, которые принимают сигналы от других клеток и обеспечивают коммуникацию в нейронных сетях.

«Представьте, что это объезд вокруг сети извилистых дорог, где повалено несколько деревьев, — объясняет Энтони-Сэмюэль Ламантия (Anthony-Samuel LaMantia), профессор института и ведущий автор исследования. — Объезд всё равно доставит вас к месту назначения, хотя первоначальный маршрут остаётся заблокированным. В нашем случае терапия активирует иной набор генов, который помогает нейронам формировать функциональные мозговые цепи, несмотря на генетическую делецию».

Это стало сюрпризом для самих исследователей. «Исходное предположение, стоящее за большинством терапий, заключается в том, что нужно вернуть экспрессию генов к нормальному исходному состоянию, — говорит Ламантия, возглавляющий Центр нейробиологических исследований института. — Наши данные показывают, что это не всегда возможно и даже не всегда необходимо. Терапевтическую пользу можно извлечь, пойдя альтернативным путём».

Сила связей, а не количество клеток

Исследование также помогло понять, почему терапия улучшает работу мозга. Оказалось, что лечение не заменяет потерянные нейроны, а усиливает связи между теми, что остались. В результате восстанавливается совокупная сила коммуникационных сигналов в мозговых цепях, от которых зависят обучение и когнитивная гибкость. У мышей эти улучшения сопровождались более успешным выполнением поведенческих задач, требующих работы именно этих цепей.

Такой подход — воздействие на клеточные механизмы, а не на саму мутацию — открывает новую перспективу в лечении генетических нарушений мозга. Вместо того чтобы пытаться исправить каждый нарушенный ген или молекулярный путь, исследователи, возможно, смогут использовать природную гибкость генных сетей, помогая клеткам мозга развиваться более нормально.

«Генные сети удивительно гибки, — добавляет Ламантия. — Возможно, мы сможем разрабатывать терапии, которые задействуют эту гибкость, вместо того чтобы пытаться скорректировать конкретное генетическое или молекулярное нарушение, которым слишком сложно манипулировать напрямую».

Не геном единым

Открытие виргинских учёных перекликается с другими работами, показывающими, что биологические процессы могут идти в обход ДНК. Мы уже рассказывали, что биоритмы без ДНК существуют: у красных кровяных телец нет ядра и генетического материала, но они сохраняют 24-часовой цикл выработки белков. А исследование 2008 года показало, что ДНК меняется с возрастом без мутаций — образ жизни может оставлять наследуемый след в геноме через эпигенетические механизмы. Теперь же выясняется, что и для развития нейронов можно найти обходной путь, не трогая саму последовательность ДНК.

Конечно, до применения этих результатов в клинике ещё далеко — потребуются дополнительные исследования. Но работа команды Ламантии уже задаёт новое направление мысли: возможно, будущее терапии генетических нарушений мозга не в исправлении поломок, а в умении строить надёжные объезды.