Фамилия Аскалепов — редкий случай, когда корень слова не бросается в глаза и требует этимологического разбора. Если отбросить типичный русский патронимический суффикс -ов (указывающий на принадлежность: «чей?» — Аскалепов), то в основе лежит имя или прозвище Аскалеп. Оно восходит к греческому мифологическому имени Асклепий (Ἀσκληπιός) — бога медицины и врачевания в Древней Греции. В русской народной традиции это имя трансформировалось в более простое для слуха Аскалеп — с упрощением, как часто бывало с заимствованными именами.

Версия с греческим корнем — самая правдоподобная. В дореволюционной России греческие имена давали при крещении, особенно в среде духовенства или в купеческих семьях, тяготевших к книжной культуре. Асклепий (в народном произношении Аскалеп) мог стать личным именем, от которого затем образовалась фамилия. Менее вероятна, но не исключена связь с местным прозвищем: диалектное слово «аскалеп» могли применять к знахарю или лекарю, то есть человеку, имеющему отношение к врачеванию. В этом случае фамилия несла бы профессиональный оттенок.

С географической точки зрения, фамилия Аскалепов встречается крайне редко. Её очаги, по данным современных справочников и архивов, приходятся на центральные регионы России, преимущественно на Московскую и соседние области. Это косвенно подтверждает версию о книжном, не крестьянском происхождении: в глухих деревнях греческое имя вряд ли прижилось бы. Сословно предки носителя фамилии, скорее всего, были либо из духовного сословия (священники, дьячки), где греческие имена были в ходу, либо из образованных горожан.

Фамилия не имеет однокоренных «родственников» вроде Асклепов или Асклепиев — это говорит о том, что она застыла в конкретной народной форме и не подверглась дальнейшей литературной обработке. В отличие от фамилий на -ский (Асклепийский), которые часто присваивались семинаристам, Аскалепов — более архаичная и «бытовая» модель, образованная напрямую от имени через притяжательное прилагательное. Таким образом, Аскалепов — это «сын Аскалепа», и корни его ведут в среду, где греческая образованность встречалась с русским просторечием.