Фамилия Дифтеренко — редкий случай, когда основа прозвища или имени не лежит на поверхности, а требует этимологического разбора. По модели образования это типичная украинская фамилия на -енко, самая распространённая фамильная форма в Восточной Украине, означавшая «сын» или «потомок» (Дифтеренко — «сын Дифтера»). Суффикс -енко указывает на формирование фамилии в XVII–XIX веках, когда прозвище отца переходило к детям в неизменной форме.

Ключевой вопрос — что за корень «Дифтер-». Самая вероятная версия связывает его с греческим словом «дифтера» (διφθέρα) — «кожа», «выделанная шкура», «пергамент». В южнорусских и украинских землях это слово могло попасть через церковную или торговую среду: «дифтерой» называли кожевника, скорняка или переплётчика книг (поскольку пергамент делали из кожи). Прозвище Дифтер мог получить человек, работавший с кожей или торговавший ею. Менее правдоподобна, но возможна связь с диалектным «дифтерит» (болезнь) — в народе так могли прозвать бледного или слабого здоровьем человека, хотя медицинские прозвища встречаются реже и обычно имеют более грубую форму.

Географически фамилия тяготеет к центральным и восточным областям Украины (Полтавщина, Харьковщина, Днепропетровщина), где греческое влияние через торговлю и церковь было заметным. В России фамилия почти не встречается, что подтверждает её украинское происхождение. Сравнение с однокоренными фамилиями — Дифтер, Дифтеров, Дифтяренко — показывает, что все они редки и образованы от одного корня, что косвенно указывает на локальное, возможно, цеховое прозвище.

Таким образом, Дифтеренко — фамилия, скорее всего, профессиональная, связанная с обработкой кожи или книжным делом. Её редкость и греческий след делают её нестандартной среди типичных украинских фамилий на -енко, которые чаще образованы от крестильных имён (Иваненко, Петренко) или простонародных прозвищ.