Фамилия Домородова — женская форма, а мужская, Домородов, образована по одной из самых распространённых в русском языке моделей: с помощью суффикса -ов от прозвища или нецерковного имени. Основа здесь — «домород», и это слово напрямую указывает на занятие или характер человека.

Слово «домород» в старых говорах означало домоседа, человека, который не любил отлучаться из дому, предпочитал хозяйство и оседлую жизнь. В словаре Владимира Даля «домород» — это «свой дом, не гость, не захожий; хозяин, живущий своим домом». Такое прозвище могли дать крестьянину, который редко ходил на заработки в чужие края, в отличие от соседей-отходников. В условиях, когда многие мужчины уходили на сезонные работы (например, в бурлаки или в города), «домород» оказывался человеком, прочно привязанным к своему двору и полю.

Вероятнее всего, фамилия возникла в среде крестьянства или посадских людей центральной России, где была распространена отходническая модель. Прозвище Домород могло закрепиться за тем, кто кормился исключительно своим хозяйством, не нанимаясь на сторону. Встречаются и однокоренные фамилии — Домородовы, Домородовские, что подтверждает живую словообразовательную гнездовую модель.

Менее вероятна, но не исключена версия, что в основе лежит не прозвище, а охранительное имя-оберег. В древнерусской традиции ребёнка могли назвать Домородом (по принципу «дом» + «род»), чтобы он был привязан к родному очагу и не скитался. Однако в данном случае прозвищная версия убедительнее: суффикс -ов в фамилии Домородов чаще образуется от прозвищ, а не от прямых имён.

Фамилия редкая, не входит в списки самых распространённых. Её носители, скорее всего, происходят из одной или нескольких ветвей, разошедшихся по разным губерниям. Встретить Домородовых можно в старых записях по Вологодской, Костромской и Пермской губерниям — как раз в тех краях, где слово «домород» бытовало в живой речи.