Фамилия Домородовы образована от прозвища или неканонического имени Домород. В основе лежит слово «домородный», которое в старой России имело конкретный социальный смысл: так называли дворовых людей, рождённых и выросших в господском доме. Это была особая категория крепостной челяди, которая стояла выше обычных крестьян по положению, но всё равно оставалась в полной зависимости от хозяина.

Домородные дворовые питались в людской за общим столом или получали так называемую «месячину» — ежемесячный продовольственный паёк. Его выдавали на вес, из-за чего паёк называли ещё «отвесным». Кроме того, полагалась небольшая денежная сумма «на башмаки». Таким образом, прозвище Домород точно указывало на происхождение и статус человека — свой, домашний, а не купленный со стороны.

Возможно, что Домород могло быть и личным славянским именем, хотя имя с таким корнем встречается реже, чем прозвище по социальному признаку. В любом случае, фамилия образована по стандартной русской модели: к основе Домород добавился суффикс -ов, означающий принадлежность («чей?» — Домородов сын, внук, потомок).

Точное время и место возникновения фамилии Домородовы установить трудно — фамилии у крестьян и дворовых людей закреплялись позже, чем у дворян и купцов, часто только в XIX веке после отмены крепостного права. Однако сама фамилия сохранила память о быте и сословном устройстве старой Руси, где «домородный» означало не просто рождённый дома, а человек с определённым местом в иерархии господского двора.