Фамилия Домосенко — украинская по происхождению, что сразу видно по суффиксу -енко. Эта модель (основа + -енко) в XVI–XVII веках была самой распространённой в Поднепровье, на Левобережной и Слободской Украине: она означала «сын такого-то» или «потомок». Изначально это было отчество, которое со временем закрепилось как наследственная фамилия.

Основа фамилии — Домос (в украинском произношении — Доміс). Это краткая форма от канонического имени Дометий (греч. Domitios — «укротитель», «приручитель») или, что вероятнее, от Домн (лат. Dominus — «господин»). В народном быту такие сокращения были обычны: Домос, Домош, Домко — имена, которые давали в честь святых, но в повседневной речи укорачивали до двух-трёх слогов.

Есть и вторая, более прозаичная версия: прозвище Домос могло относиться к домоседу, человеку, который сидит дома, не любит странствий. В говорах слово «домос» встречается именно в этом значении — «домосед». Тогда Домосенко — «сын домоседа». Такое прозвище могли дать крестьянину, который редко отлучался из села, или, наоборот, в насмешку — тому, кто вечно торчал у печи, пока другие работали в поле.

Географически фамилия Домосенко привязана к центральным и северным районам Украины — Черниговщине, Полтавщине, Киевщине. В XIX веке носители фамилии записаны в основном среди казаков и государственных крестьян. В Россию фамилия попала вместе с переселенцами в конце XIX — начале XX века, поэтому в современных российских справочниках она редка и локализована в южных областях.

Отличительная черта фамилии — редкая основа. Если Домченко, Домников или Домов встречаются чаще, то Домосенко — вариант, который почти не имеет параллелей в других славянских языках. Это говорит о том, что прозвище или имя Домос не получило широкого распространения и закрепилось в одном-двух родах.