Фамилия Дрепало — редкий случай, когда прозвище перешло в наследственное имя без каких-либо суффиксов, в чистом виде. Это так называемая «нетрансформированная» фамилия, характерная в основном для украинской и белорусской традиции, но встречающаяся и в южнорусских говорах. Основа здесь — глагол «дрепать» или «дріпати», который в диалектах означает «рвать», «щипать», «трепать» (например, лён или шерсть), а также «дёргать», «теребить». В переносном смысле так могли назвать человека суетливого, беспокойного или того, кто постоянно что-то поправляет, «теребит» одежду или предметы.

Менее очевидная, но возможная версия связывает «дрепало» с устаревшим значением «дрепа» — так в некоторых областях называли плохую, рваную одежду или тряпьё. В этом случае прозвище могло закрепиться за неряшливым человеком либо, наоборот, за бедняком, носившим лохмотья. Словообразовательная модель проста: суффикс -л- со значением орудия или деятеля (как в «веяло», «точило»), а окончание -о указывает на средний род, что типично для украинских прозвищ (ср. «Михайло», «Пугало»).

Географически фамилия тяготеет к западным и южным регионам бывшей Российской империи. В дореволюционных метрических книгах Дрепало встречается в Черниговской, Полтавской и Херсонской губерниях, а также среди казачества Кубани, куда фамилию могли принести переселенцы с Украины. Социальный контекст, скорее всего, крестьянский или казачий: прозвища такого типа давали в среде, где труд с льном и коноплёй был повседневностью, а прозвище указывало на конкретную манеру работы или поведения.

Написание фамилии устойчивое, без вариантов через «е» или «и», что упрощает поиск. В отличие от однокоренных Дрепалов, Дрепаченко или Дрепкиных, форма «Дрепало» сохранила архаичную структуру прямого прозвища, не переоформленного патронимическим суффиксом. Это позволяет с высокой вероятностью утверждать, что первый носитель фамилии был известен в своей общине именно как «Дрепало» — человек, который трёт, теребит или носит рвань.