Фамилия Есепенок — один из тех случаев, где поиск корня упирается в редкую словообразовательную модель. Суффикс -енок, как правило, указывает на «малороссийское» (украинское или белорусское) происхождение: в этих землях так образовывали названия детей или молодых людей по отцу, ремеслу или характерной черте. В русском языке аналогичный суффикс -онок/-ёнок чаще встречается в фамилиях на -ков (вроде Козлёнков), но форма без наращения -к- — Есепенок — выдает юго-западные говоры.

Основа фамилии — личное имя Есеп. Это неканоническая, народная форма крестильного имени Иосиф (др.-евр. «Бог да умножит»). В украинской и белорусской традиции имя Иосиф давало много вариантов: Осип, Юзеф, Есип, Есеп. Фамилия Есепенок, таким образом, буквально означает «маленький Есеп» или «сын Есепа». Параллельные фамилии того же корня — Есипенко, Осипенко, Есепович.

Версия о происхождении от прозвища Есеп (от диалектного «есеп» — расчёт, счёт) менее вероятна, хотя и не исключена: прозвище могли дать расчетливому или грамотному человеку. Но для фамилий на -енок более типична отчествообразующая модель, а не прозвищная.

Географически фамилия Есепенок тяготеет к югу России и востоку Украины, особенно к Курской, Белгородской и Харьковской областям. Встречается и в Беларуси, но реже. Сословно носители фамилии в XIX веке чаще всего были крестьянами или мещанами, а не дворянами — суффикс -енок не характерен для шляхетских фамилий, где преобладают -ский/-цкий.

Редкость фамилии подчёркивает её локальный характер: в современных телефонных справочниках Есепенок встречается в единичных записях, в основном в Курской и Липецкой областях. Это типичная «гнездовая» фамилия, не распространившаяся широко за пределы региона возникновения.