Фамилия Есепкин образована по одной из самых распространённых в русской ономастике моделей: суффикс -ин указывает на принадлежность («чей?»), а основа — на личное имя или прозвище предка. В данном случае основа — Есепка, уменьшительная форма крестильного имени Иосиф. Это не единичный случай: в народной речи имя Иосиф (от древнееврейского «Бог да умножит») давало целый ряд производных — Осип, Есип, Еська, Есюта, а также Есепка.

Чередование начальной гласной И/Е в русских говорах не редкость: «Иосиф» в бытовом произношении превращался в «Есип», откуда и пошла форма «Есеп» с последующим уменьшительным суффиксальным оформлением. Таким образом, Есепкин — это буквально «сын Есепки», то есть потомок человека, которого в обиходе звали Есепкой. Фамилия фиксируется преимущественно в южнорусских и поволжских регионах, где акающие говоры и местные фонетические особенности особенно активно меняли звучание церковных имен.

Версия о происхождении от тюркского слова «есеп» (счёт, расчёт) маловероятна. Хотя в татарском и казахском языках «есеп» означает «счёт», фамилия с русским суффиксальным оформлением -ин и звуковым обликом «Есепкин» нехарактерна для тюркских ономастиконов — там скорее встретилась бы форма Есепов или Есепбаев. Кроме того, в русских документах XVI–XVII веков встречаются записи «Есепка» именно как уменьшительное от Иосифа, что подтверждает церковное происхождение.

Сословно носители фамилии Есепкин, скорее всего, относились к крестьянам или посадским людям. Фамилии на -ин в центральной России массово оформлялись у непривилегированных слоёв населения в XVII–XVIII веках, когда закреплялось отчество как наследственное имя рода. Дворянские роды с такой фамилией не известны.

В написании фамилии возможны варианты: Есепкин, Есепкина (женская форма), реже — Есепкины во множественном числе. Встречается также фамилия Есипкин, образованная от той же основы, но с более привычным звучанием имени Есип. Есепкин — более редкий, диалектный вариант, сохранивший народное произношение.