Фамилия Эйзеле — редкий пример фамилии, которая почти не изменилась при переносе в русский язык, сохранив немецкое звучание. В отличие от подавляющего большинства русских фамилий на -ов, -ин или -ский, Эйзеле стоит особняком: это «чистая» основа без суффикса, типичная для немецких фамилий, попавших в Россию вместе с волнами переселенцев.

Корень фамилии восходит к немецкому слову «Esel» (осёл). В средние века это было не только название животного, но и распространённое прозвище. В крестьянской и ремесленной среде Германии «Эзелем» могли назвать упрямого, выносливого человека, либо того, кто выполнял тяжёлую работу, подобно вьючному животному. Уменьшительный суффикс «-le» (характерный для южнонемецких диалектов, особенно швабского и алеманнского) превращает грубоватое прозвище в фамилию, звучащую почти ласково: «маленький ослик» или «сын осла». В баварских и австрийских говорах встречается вариант «Esel» без суффикса, но форма «Eisele» (откуда и русское Эйзеле) особенно частотна в Баден-Вюртемберге и Швейцарии.

В Россию фамилия Эйзеле, скорее всего, попала с немецкими колонистами, которых Екатерина II приглашала осваивать Поволжье в XVIII веке, или позже — с переселенцами в Новороссию. Немцы-меннониты, лютеране и католики привозили свои фамилии в почти нетронутом виде, и русская бюрократия записывала их на слух, не переделывая на славянский лад. Поэтому Эйзеле — не русифицированная, а транслитерированная фамилия, что сразу указывает на её иноязычное происхождение и на то, что предки носителя были, вероятно, немецкими колонистами или ремесленниками, сохранявшими язык и культуру.

С точки зрения словообразования, фамилия уникальна для русского ономастикона: она не имеет ни патронимического суффикса (как «чей сын?»), ни топонимического окончания (как «откуда?»). Это редкий случай, когда фамилия осталась «голым» прозвищем, застывшим в диалектной форме. Встречаются также варианты написания Эйзель, Эйзеле, Айзеле — все они отражают колебания в передаче немецкого дифтонга «ei» (читается как «ай») на русском письме.

Сословно носители фамилии Эйзеле в Российской империи относились в основном к мещанам или крестьянам-колонистам, реже — к купечеству. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано: прозвище «ослик» не давало оснований для пожалования герба. В советское время фамилия не исчезла, но её носители часто меняли написание на более привычное русскому уху — например, Осипов (калька с немецкого Esel, «осёл»), но такие случаи единичны. Сегодня Эйзеле — редкая фамилия, встречающаяся в России, Казахстане и Германии, и её обладатели могут с большой вероятностью проследить свои корни до немецких колоний на Волге или в Причерноморье.