Фамилия Гандрило звучит необычно для русского уха, и это подсказка: перед нами, скорее всего, фамилия не великорусского, а украинского или белорусского происхождения. Указание на это — не столько корень, сколько суффикс и окончание. Типичные русские фамилии заканчиваются на -ов, -ев, -ин. Формы на -о (Гандрило, Шевченко, Ковальчук) характерны для украинской ономастики. Фамилии на -ило встречаются в украинской традиции довольно часто (Курило, Данило, Палило) и обычно образованы от личных имён или прозвищ.

В основе фамилии лежит прозвище или имя Гандрило. Его можно вывести от имени Андрей в его украинской народной форме — Гандрий (с характерным для западноукраинских говоров переходом «а» в «г» в начале слова). Соответственно, Гандрило — это уменьшительно-ласкательная форма от Гандрий, то есть «маленький Андрей» или «сын Андрея». Такие «полуотчества» были распространены в среде казачества и крестьянства: человека называли не по отцу, а по его уменьшительному имени.

Менее вероятная, но возможная версия — связь с глаголом «гандрити» или «гандрувати», который в украинских говорах означает «идти», «бродить», «тащиться». В этом случае прозвище Гандрило могли дать человеку медлительному, неповоротливому или, наоборот, тому, кто много ходит — бродяге или страннику. Однако первая версия, от имени Андрей, выглядит более надёжной из-за распространённости антропонимической модели «имя + суффикс -ило».

Географически фамилия Гандрило тяготеет к западным областям Украины и, возможно, к югу Беларуси. В России она встречается редко и, скорее всего, попала туда с миграционными волнами XIX–XX веков. Носители фамилии, вероятно, происходят из крестьянского или казачьего сословия, где такие прозвищные фамилии были нормой. Сословных барьеров для неё не было: дворяне с такой фамилией в исторических источниках не фиксируются, что косвенно подтверждает её народное, неаристократическое происхождение.