Фамилия Гандзиенко — характерный пример украинской фамилии, образованной по продуктивной модели с суффиксом -енко. На востоке и в центре Украины этот суффикс указывал на сына или потомка человека, названного в основе: Гандзя → Гандзиенко, то есть «маленький Гандзя» или «сын Гандзи». Основа Гандз- восходит к личному имени или прозвищу Гандзя, которое, скорее всего, является уменьшительной формой от крестильного имени Агафон (в народном произношении — Гантон, Гапон) или от Гавриил (через форму Ганя). В украинской среде такие сокращения были обычны: Гандзя могло звучать как ласковое обращение к человеку с именем на Га-.

Менее вероятна, но возможна связь с польским словом gandzia — так в некоторых говорах называли конопляную настойку или самогон. Однако в этом случае прозвище носило бы скорее ироничный или бытовой характер, и оно менее типично для фамилий на -енко, которые обычно тяготеют к личным именам.

Географически фамилия Гандзиенко наиболее плотно представлена в центральных и южных областях Украины — в Черкасской, Кировоградской, Полтавской и Запорожской областях. Это зона активного бытования фамилий на -енко, которые в XVII–XVIII веках фиксировались в реестрах казаков и мещан. Носители фамилии, скорее всего, происходили из казацкой или крестьянской среды, не имели дворянского статуса и лишь в редких случаях могли принадлежать к духовенству.

В написании фамилии возможны варианты: Гандзiєнко (по украинской орфографии до реформы 1933 года) или Гандзиенко (в русской передаче). Ударение падает на второй слог — Гандзие́нко, что типично для этой модели. В отличие от фамилий с основой на -а, где суффикс -енко часто присоединяется к полной форме имени (Иван → Иваненко), здесь мы видим работу с уменьшительно-ласкательной основой, что делает фамилию более камерной по происхождению.