Фамилия Гилельс — одна из тех, чьё происхождение прослеживается почти без загадок. В её основе лежит древнееврейское мужское имя Гилель, которое переводится как «восхваляющий (Бога)». В библейской традиции это имя носил один из крупнейших законоучителей, Гилель Старший, живший в I веке до н. э. Поэтому, давая сыну имя Гилель, родители выражали надежду, что он вырастет богобоязненным и глубоко верующим человеком, а также приобщали его к великому наследию предков.

Формант -с в конце фамилии — характерный маркер ашкеназского происхождения. У евреев Восточной Европы фамилии часто образовывали, добавляя к имени отца суффикс -с, который выполнял ту же роль, что и славянские -ов/-ев или -ин. Таким образом, Гилельс буквально означает «сын Гилеля» или «потомок Гилеля». По этой же модели возникли, например, фамилии Берлинс, Абрамс, Исраэлс.

Географически фамилия крепко связана с чертой оседлости. В документах Красноярского общества «Мемориал» сохранилась запись о еврее Якове Григорьевиче Гилельсе, родившемся в 1904 году в Черниговской области и проживавшем в украинском городе Бердичев. Бердичев в XIX — начале XX века был одним из крупнейших центров еврейской жизни на Волыни, и многие носители фамилии, вероятно, происходят именно из тех мест.

Среди известных однофамильцев — еврейский писатель и педагог Шломо Гилельс (1873–1953), который внёс вклад в развитие образования на иврите. Но самую громкую мировую славу фамилии принёс Эмиль Григорьевич Гилельс (1916–1985) — один из величайших пианистов XX столетия. Его репертуар охватывал фортепианные произведения от эпохи барокко (Бах, Скарлатти) до музыки XX века, а само имя пианиста стало символом виртуозности и глубокой музыкальной культуры.