Фамилия Гнилопупкин — один из самых ярких примеров «говорящих» русских фамилий, образованных от прозвища. В основе лежит словосочетание «гнилой пуп» или прозвище Гнилопуп. Первая часть, «гнилой», в древнерусских говорах имела широкий спектр значений: от прямого «испорченный, протухший» до переносного «слабый, хилый, ненадёжный». Вторая часть, «пуп», могла означать не только часть тела, но и в переносном смысле — центр, середину чего-либо (например, «пуп земли»). Однако в данном случае, скорее всего, прозвище дали человеку с физическим недостатком — незаживающей или гниющей пупочной раной, что в условиях средневековой антисанитарии было не редкостью, особенно у младенцев и детей. Взрослый человек с таким прозвищем, вероятно, имел заметный шрам или грыжу, которую в народе называли «гнилым пупом».

Модель образования проста и типична для русских фамилий: к основе Гнилопуп- добавлен фамильный суффикс -кин (фонетический вариант -ин). Суффикс -ин в русском языке указывает на принадлежность: «чей?» — «Гнилопупкин», то есть сын, потомок или человек из семьи Гнилопупа. Это говорит о том, что фамилия закрепилась в крестьянской или мещанской среде, где прозвища передавались по наследству в неизменном виде.

Стоит отметить, что фамилия редкая и не встречается в списках дворянских родов. Географически она могла возникнуть в центральных или южных губерниях России, где диалектное слово «пуп» в значении «грыжа» было особенно употребительно. Более распространённые однокоренные варианты — Гнилопуз, Гнилобоков, Гнилорыбов — имеют схожую «телесную» семантику и тоже относятся к так называемым «отказным» прозвищам, которые давали без лести, по внешнему признаку.

В современном языке фамилия звучит гротескно, но для носителя XVI–XVII веков она была лишь медицинским или бытовым фактом. Никакой иронии или насмешки её обладатели не вкладывали — прозвище фиксировало заметную особенность, а фамилия просто закрепила её за родом.