Фамилия Исаенковы — один из примеров того, как украинская или белорусская фамилия «обрусела» после переселения её носителей в центральную Россию. В её основе лежит крестильное имя Исай (каноническая форма — Исайя), которое в переводе с древнееврейского означает «спасение Господне». С этим именем связан ветхозаветный пророк, ревностный обличитель несправедливости и автор библейской книги, где он подчёркивал, что нравственность угоднее Богу, чем формальные жертвы.

Первоначально фамилия звучала как Исаенко — с типичным украинским суффиксом -енко, который указывал на потомка («чей сын?» — Исаенко). Когда род перебрался в Россию, фамилию русифицировали, добавив типичный русский суффикс -ов, и она приобрела форму Исаенков. Такая модель — отсечение конечного -о и прибавление -ов — встречается у многих фамилий, пришедших с юго-запада (например, Бондаренко → Бондаренков, Коваленко → Коваленков).

Суффикс -енко в основе говорит о том, что предок носителя фамилии был выходцем из среды, где такие патронимы были нормой: это характерно для крестьянского и казачьего населения Украины и Белоруссии XVI–XVII веков. Таким образом, Исаенковы — не потомки дворянского рода, а скорее потомки простых людей, чьё имя сохранило память о библейском пророке.