Фамилия Истрашкина образована от мужского крестильного имени Евстрат (церковная форма — Евстратий). В переводе с греческого оно означает «добрый воин». В основу фамилии легла обиходная, уменьшительная форма этого имени — Истрашка. Так в быту могли называть Евстрата, отсекая первый слог и добавляя типичный для просторечия суффикс -шк-. Эта модель словообразования — сокращение полного имени до «народного» варианта — характерна для фамилий, возникших в крестьянской и мещанской среде, где полные имена часто заменяли ласкательными или упрощёнными прозвищами.

Существует и альтернативная версия: Истрашка мог быть производной формой от имени Каллистрат (греч. «красивый воин»). Оба имени — Евстрат и Каллистрат — редкие, принадлежали в основном духовенству или людям, далёким от столичной знати, что косвенно подтверждает простое происхождение основателя рода. Суффикс -ин в фамилии указывает на принадлежность: «чей?» — Истрашкин, то есть сын или потомок Истрашки.

Таким образом, фамилия Истрашкина — это типичная «патронимическая» фамилия, закреплённая за потомком человека, которого в повседневной жизни звали не полным церковным именем, а его домашним, сокращённым вариантом. География фамилии тяготеет к центральным и южным регионам России, где имена Евстрат и Каллистрат встречались чаще, чем на севере.