Фамилия Истрашкин происходит от имени Истрашка — просторечной, обиходной формы одного из двух греческих по происхождению мужских имён: Евстрат или Каллистрат. Оба этих имени входили в православный месяцеслов, но в повседневной речи их громоздкие формы сокращали и переиначивали на русский лад, так и появился Истрашка.

Если исходным было имя Евстрат (полная форма — Евстратий), то в переводе с греческого оно означало «добрый воин». Если же в основе лежал Каллистрат, то значение меняется на «красивый воин». Различить, какое именно имя дало начало фамилии, сейчас почти невозможно, и обе версии одинаково правдоподобны. В любом случае, прозвище или домашнее имя Истрашка носил человек, которого в документах могли записать полным церковным именем, а в семье звали сокращённо.

Фамилия образована по самой распространённой русской модели: к основе Истрашк- добавлен суффикс принадлежности -ин. Вопрос «чей?» — Истрашкин, то есть сын, потомок Истрашки. Такая модель типична для фамилий, возникших из имён и прозвищ, оканчивающихся на -а или -я.

Искать географические корни фамилии стоит в центральных и южнорусских регионах, где были распространены уменьшительные формы с суффиксом -к(а). Встречается она нечасто, что говорит о её происхождении от личного прозвища, а не от массового профессионального наименования. Социальный статус первых носителей, скорее всего, был крестьянским или мещанским: фамилии из кратких форм имён чаще всего закреплялись именно в этих сословиях после отмены крепостного права.