Фамилия Истрин ведёт начало не от имени, а от реки. Основа — гидроним «Истра», приток Москвы-реки. Такую фамилию мог получить человек, переехавший с берегов Истры в другую местность: в русской традиции выходцам из определённых мест нередко давали прозвище по названию родной реки или города (сравните Волгин, Донской, Москвин). Поскольку река Истра протекает в Подмосковье, географически фамилия скорее всего сформировалась именно в центральных областях России.

Модель образования проста: суффикс -ин указывает на принадлежность («чей?» — Истрин, то есть «человек с Истры»). В отличие от фамилий на -ский (типа Истринский), которые чаще обозначали владельческий или административный статус, -ин — типичный патронимический и топонимический суффикс, распространённый у крестьян и мещан. То есть предок носителя фамилии был, скорее всего, не дворянином, а простым человеком, которого земляки запомнили по месту прежнего жительства.

Есть и менее вероятная версия: от прозвища Истра, которое могло быть образовано от диалектного глагола «истрить» — «тратить, изводить». В таком случае прозвище дали расточительному или неуживчивому человеку. Однако эта гипотеза слабее: глагол редок, а топонимическое происхождение для фамилий на -ин — одно из самых частых в русской ономастике.

В дореволюционных источниках фамилия встречается нечасто, что говорит о её сравнительной редкости. Известный носитель — советский филолог и литературовед Виктор Максимович Истрин (XIX–XX века), однако его фамилия, по семейному преданию, тоже связана с рекой. Таким образом, Истрин — одна из тех русских фамилий, где географическая метка сохранила память о конкретном месте, а не о профессии или личных качествах.