Фамилия Истранин, скорее всего, ведет родословную от имени, а не от реки. В её основе лежит просторечная форма Истраня, которая образовалась от двух канонических греческих имен: Евстратий (через промежуточное Елистрат, что означает «добрый воин») и Каллистрат («воинская краса»). Такое стяжение — Истраня вместо Елистрат — типичная примета народной, бытовой речи, поэтому можно почти наверняка утверждать, что основатель рода был человеком из простого сословия, а не из книжной или знатной среды.

Менее вероятная, но всё же возможная версия связывает фамилию с гидронимом Истр (Ístros) — древнегреческим названием нижнего течения Дуная, известным с VIII века до нашей эры. В этом случае Истраней могли прозвать человека, который жил на берегах Дуная или переселился оттуда. Однако для русской ономастики эта версия слабее: топонимические фамилии на -ин обычно образуются от названий рек и городов, которые встречаются в быту (Волгин, Москвин), а Истр — слишком книжное и далекое слово для крестьянского прозвища.

Что касается модели образования: суффикс -ин указывает на принадлежность («чей?»). Истранин буквально означает «сын Истрани» или «человек из семьи Истрани». Такая модель была самой распространенной в русских фамилиях, особенно среди крестьян и мещан центральной России. Таким образом, потомок человека с именем Истраня со временем и получил фамилию Истранин.