Фамилия Истрина — женская форма фамилии Истрин, которая образована по редкой для русских фамилий модели. В отличие от массовых фамилий на -ов, -ев или -ин, основа здесь не имя и не прозвище, а географическое название — река Истра, приток Москвы-реки.

Мужская фамилия Истрин возникла, скорее всего, в среде духовенства. В семинарской практике было принято «облагороживать» фамилии, заменяя бытовые прозвища на производные от названий рек, городов или церковных праздников. Выпускник духовной семинарии мог получить фамилию Истрин, если его родина или место служения были связаны с Истрой. Такой способ словообразования — от основы «Истр-» с суффиксом -ин — характерен для притяжательных прилагательных («истрин» — «относящийся к Истре»), что вписывается в семинарскую традицию создания «учёных» фамилий.

Существует и более прозаичная версия: фамилия могла закрепиться за крестьянином или мещанином, переселившимся с берегов Истры в другой регион. В этом случае Истрин — а затем Истрина — означало «выходец с Истры». Однако массовых переселений с этой реки в исторических документах не зафиксировано, поэтому версия о семинарском происхождении выглядит убедительнее.

Фамилия Истрина — нечастая, в основном встречается в центральных областях России. Её носительницы могут быть потомками священников или людей, чья фамилия была искусственно создана в учебных заведениях XIX века.