Фамилия Исуповы — одна из тех, где за привычным русским окончанием скрывается восточное имя. Вопреки возможной догадке, корень здесь не в слове «исуп» (которого в русском языке нет), а в личном имени Юсуф — арабской и тюркской форме библейского и христианского имени Иосиф. Переход «Юсуп» в «Исуп» объясняется просто: в тюркских языках начальный «й» часто редуцируется, а в русской среде имя адаптировали на слух, превратив его в более привычное Исуп. Фамилию образовали по стандартной модели: к основе Исуп добавили патронимический суффикс -ов, что буквально означает «сын Исупа».

Исторические записи подтверждают древность фамилии. В «Ономастиконе» С. Б. Веселовского встречаем: Никита Алексеевич Исуп Самарин (1530 год) и Осип Иванович Исупов (1556 год, Кашира). Интересно, что в первом случае Исуп — это ещё не фамилия, а прозвище, которое со временем закрепилось за потомками. Второй пример показывает уже сформировавшуюся фамилию. Оба носителя — служилые люди, что указывает на возможную принадлежность предков к дворянству или детям боярским, хотя фамилия встречалась и в крестьянской среде, особенно в Поволжье и Приуралье, где тюркские имена были обычны.

Фамилия относится к распространённому типу восточных фамилий, но с одной особенностью: она прошла двойную адаптацию — сначала из арабского в тюркский, затем из тюркского в русский. Поэтому её написание колебалось: в старых документах можно встретить варианты Юсупов, Исупов и даже Осупов. Современная форма Исупов закрепилась в XIX веке, хотя однокоренная фамилия Юсупов осталась самостоятельной и более известной благодаря княжескому роду. Разница между ними не смысловая, а фонетическая: обе восходят к одному источнику.