Фамилия Хандирова — женская форма, а её мужской вариант, Хандиров, образован по стандартной русской модели с суффиксом -ов, который указывает на принадлежность: «чей?» — «Хандиров», то есть сын или потомок человека по прозвищу Хандир. Основа здесь — не очевидное «хан», а тюркское слово «хандыр» (или «хандыйр»), которое в ряде тюркских языков, в частности в казахском и татарском, означает «выдра». Прозвище Хандир могли дать человеку за внешнее сходство с этим зверьком (например, за ловкость, гибкость или особый цвет волос) либо как профессиональное прозвище охотника на выдр.

Встречается версия, что фамилия связана с географическим названием — например, с селом Хандирово или урочищем, где водились выдры. Такая топонимическая модель (название места + суффикс -ов) дала бы фамилию переселенцу из той местности. Однако в современных справочниках и базах данных населённых пунктов подобное название не зафиксировано, что делает эту гипотезу менее убедительной. Основной корень — именно апеллятив «хандыр» в значении «выдра», что подтверждается и фамилиями-однокоренниками у соседних народов: татарская Хандырова, башкирская Хандыров.

Фамилия редкая, её носители сосредоточены в Поволжье и на Южном Урале — в зоне исторического расселения татар и башкир. Мужской вариант Хандиров мог принадлежать как крестьянину-промысловику (охотнику), так и человеку, получившему прозвище по поведению или внешности. Суффикс -ов указывает, что фамилия возникла не раньше XVI–XVII веков, когда русская административная система стала фиксировать тюркские прозвища в документах, русифицируя их окончаниями.