Фамилия Ходжамухамедов — составная, и её разбор сразу даёт ответ на вопрос о происхождении. В основе лежит мусульманское имя-композит Ходжамухамед (или Ходжамухаммад), где первая часть «ходжа» восходит к персидскому титулу «хваджа» — господин, хозяин, наставник или почётный человек, а вторая — к имени пророка Мухаммеда. В тюркских и иранских языках «ходжа» также означало духовное лицо, учителя или купца, но в составе имени чаще указывало на уважаемого человека, потомка знатного рода или религиозного авторитета.

Фамилия образована по русской модели притяжательных прилагательных с суффиксом -ов, который в XIX–XX веках массово добавляли к мусульманским именам при документировании в Российской империи. Это типичный пример русификации: к восточному сложному имени прикрепили славянский патронимический суффикс, чтобы вписать носителя в сословную систему фамилий. Встречаются варианты написания с одной «м» (Ходжамухамедов) и с двойной (Ходжамухаммедов), что связано с разной передачей арабской буквы «мим» через русскую графику.

Географически фамилия распространена среди народов Средней Азии и Кавказа, особенно у узбеков, таджиков, туркмен и азербайджанцев, где имя Ходжамухамед было традиционным. В России носители встречаются в регионах с большими диаспорами — в Москве, Татарстане, Башкортостане. В отличие от фамилий, образованных от прозвищ или ремёсел, Ходжамухамедов сразу указывает на родовую память о предке, носившем это составное имя, и не содержит дополнительных смыслов вроде профессии или внешности.

С точки зрения словообразования интересна именно конструкция «имя + титул» в основе. В русском языке фамилии с корнем «ходжа» (Ходжаев, Ходжаниязов) встречаются часто, но добавление имени Мухамед делает её более конкретной: это не просто «потомок ходжи», а «потомок того, кого звали Ходжамухамед». Споров о значении нет — все элементы прозрачны, хотя в разных культурах «ходжа» могло обозначать и богатого купца, и сельского старосту, и религиозного проповедника. Наиболее вероятно, что предок носителя был либо духовным лицом, либо уважаемым старейшиной, чей социальный статус закрепился в имени, переданном по наследству.