Фамилия Ходжамухаммедов — сложная, двухосновная, и её разбор сразу ведёт в исламскую ономастику и тюрко-персидское смешение. Первая часть, «ходжа», восходит к арабско-персидскому титулу «ходжа» (хваджа) — господин, хозяин, уважаемый человек, а в Средней Азии — потомок пророка Мухаммеда или просто грамотей, купец. Вторая часть — «Мухаммед» (араб. «восхваляемый», имя пророка ислама). Формант «-ов» на конце — русский патронимический суффикс, который добавили при русификации фамилий в Российской империи и СССР.

Итак, в основе фамилии лежит двучленное личное имя «Ходжамухаммед» (или «Ходжа-Мухаммед»). Такое имя давали мальчику, подчёркивая его связь с духовным авторитетом (ходжа) и именем пророка. Фамилия, по сути, означает «потомок Ходжамухаммеда» или «сын того, кого зовут Ходжамухаммед».

Географически фамилия тяготеет к Центральной Азии — Узбекистан, Таджикистан, Туркменистан — и к тем регионам России, куда мигрировали выходцы оттуда (например, Татарстан, Башкортостан, Оренбуржье). Именно в узбекской и таджикской среде сложные имена с «ходжа» и «мухаммед» были часты, а русский суффикс закрепился в советское время, когда всех обязали иметь фамилии по единому образцу.

Версия о том, что фамилия могла возникнуть как прозвище «Ходжамухаммед» для муллы или торговца, правдоподобна, но менее вероятна: обычно такие составные имена давались при рождении, а не становились прозвищами взрослых. Споров по этимологии нет — она прозрачна.

Социально носители фамилии чаще всего происходят из семей, где чтили исламскую учёность или купечество, но в советский период фамилия стала массовой и утратила сословную окраску. Встречается у людей разных профессий, хотя в Узбекистане и Таджикистане до сих пор может указывать на принадлежность к роду потомков духовных лиц.