Мужское крестильное имя Галактион в переводе с греческого означает «молочный». В основу фамилии легла производная форма этого имени – Холодион (Галактион > Галатион > Холодион). Одним из покровителей данного имени является преподобный Галактион (в миру Гавриил) Вологодский, который принял иночество и прославился строгим подвижничеством. Скорее всего, основатель рода Холодионовых был человеком из простого сословия. Таким образом, потомок человека, обладающего именем Холодион, со временем получил фамилию Холодионова.