Фамилия Холушкина отвечает на вопрос «чей?» и образована от личного прозвища Холушка через притяжательный суффикс -ин. В основе прозвища, скорее всего, лежит глагол «холить» — «убирать, держать в чистоте, опрятности; ходить, ухаживать за кем-либо, нежить, баловать уходом». Отсюда и два возможных значения: Холушкой могли назвать либо образцовую хозяйку, у которой в доме всегда идеальный порядок, либо изнеженного, избалованного любимца семьи. В обоих случаях прозвище несло эмоциональную окраску — от уважения до лёгкой насмешки.

Менее правдоподобна версия, выводящая прозвище из ингушского слова «холуш» — «чувствующий». Если следовать ей, Холушкой звали человека эмоционального, отзывчивого, доброго, а возможно, и того, кто принимал всё слишком близко к сердцу. Однако для русской ономастики такая гипотеза выглядит натянутой: глагол «холить» даёт более естественное и прозрачное объяснение, к тому же он породил целое гнездо однокоренных фамилий — Холин, Холкин, Холушин.

Сама фамилия закрепилась в XV–XVI веках, когда в среде богатых людей начали передаваться по наследству именования, указывающие на принадлежность к конкретной семье. Потомок человека по прозвищу Холушка со временем стал писаться Холушкиным, а для женщины или дочери закрепилась форма Холушкина. В современном виде фамилия сохраняет память о бытовой культуре: она рассказывает о том, как в старину ценили чистоту и заботливый уход — или, напротив, подшучивали над теми, кого слишком баловали.