Фамилия Хренопотамов — редкий случай, когда прозвище сложили из двух корней, и оба легко опознать. Первая часть, «хрен», в русских говорах имела два значения: растение (овощ) и, гораздо чаще, бранно-шутливую характеристику человека — крепкого, едкого, въедливого или старого ворчуна. Вторая часть, «потам», восходит к греческому «потамос» (река), которое попало в русский язык через церковнославянские тексты и книжную культуру (сравните с «Месопотамия» — Междуречье). Соединение «хрен» и «потам» даёт прозвище «Хренопотам» — ироничное, намеренно громоздкое, построенное по той же модели, что и шуточные «крокодилопотам» или «бегемотопотам» (от греческого «гиппопотам» — речная лошадь).

Скорее всего, прозвище Хренопотам не было серьёзным. Его давали человеку с тяжелым характером, который «как хрен в реке» — ни выкинуть, ни переварить. Либо это была насмешка над неуклюжим, большим человеком: этакий «речной хрен», массивный и колючий. В любом случае перед нами не уличное имя, а сознательная языковая игра, что говорит о начитанности или склонности к остротам в среде, где фамилию закрепляли.

Суффикс -ов указывает на стандартную модель русских фамилий: Хренопотамов — «сын (или потомок) Хренопотама». Фамилия почти наверняка недворянская и недуховная. В среде духовенства любили греческие корни, но «хрен» туда не вписывался — слишком просторечный. В крестьянской среде такие двухкорневые конструкции тоже редкость: обычно прозвища были однословными (Хренов, Хренков). Значит, носитель фамилии мог происходить из среды грамотных, но невысокого сословия — например, из приказчиков, писарей, сельских учителей или отставных солдат, любивших «учёное» словотворчество.

Географически фамилия нигде не зафиксирована как массовая. Поиск по базам данных (например, по «Мемориалу» или спискам погибших в войнах) показывает единичные случаи на юге России и в Поволжье. Это подтверждает версию о позднем и штучном происхождении — возможно, фамилию дали одному роду в середине XIX века при переписи или при переходе от прозвища к официальной фамилии. «Хренопотамов» звучит как вызов: носитель либо сам придумал себе такую фамилию, либо получил её от окружающих за свой язык и характер.