Фамилия Худышкина образована от прозвища Худышка, которое в старину имело два основных значения. Первое связано с внешним видом: так называли человека худощавого, поджарого, бледного или болезненного на вид. Второе, и гораздо более частое, — бедняка. В народе говорили: «Худо можется и кость не гложется», «Худ муженек — а завалюсь за него, не боюсь никого!». То есть прозвище указывало не столько на телосложение, сколько на скудную жизнь и небогатое хозяйство.

Слово «худой» в древнерусском языке означало не только «тощий», но и «плохой, дрянной, недостаточный». От этого корня в старину образовалось множество прозвищ, и все они легли в основу разных фамилий: Худяков, Худов, Худыкин, Худяшов, Худышкин. Родственные имена и прозвища встречаются в документах с XVI века. Историк С. Веселовский записал: Худыка Кузьма Данилович Внуков, митрополичий слуга, 1507 год; Худяк Мерлин, помещик, середина XVI века, Тверь; Федор Данилович Худяк Загряжский, 1602 год. Эти записи показывают, что прозвище бытовало в разных слоях общества — от митрополичьих слуг до помещиков.

Фамилия Худышкина закрепилась за потомками человека по прозвищу Худышка. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — Худышкин, то есть сын, внук или дальний потомок Худышки. Женская форма Худышкина — естественное окончание для фамилий этого типа, когда речь идет о женщине или семье в целом. В русской традиции фамилии на -ин чаще встречались в северных и центральных регионах, где была распространена такая модель образования.

Стоит отметить, что прозвище не всегда носило обидный оттенок. В крестьянской среде «худым» часто называли человека бережливого, небогатого, но честного, который не кичится достатком. В некоторых говорах слово «худышка» использовалось и как ласковое обращение к ребенку или женщине. Поэтому фамилия Худышкина могла закрепиться за семьей, где предка уважали за простоту и скромность, а не высмеивали за внешность.