Фамилия Клеофастов — одна из тех, что сразу выдают церковное происхождение. Её основа — имя Клеофаст, которое, в свою очередь, является производной формой канонического имени Клеопа. Греческое «клеопас» переводится как «знаменитый». В православной традиции это имя носил Святой Клеопа, апостол от семидесяти. Он был младшим братом Иосифа Обручника, мужем мироносицы Марии Клеоповой и одним из двух учеников, которым воскресший Иисус Христос явился на пути в Эммаус. Клеопа почитается как священномученик, пострадавший от иудеев; его память церковь отмечает 4 января.

Фамилия образована по стандартной для русских фамилий модели: к основе имени Клеофаст добавили суффикс -ов. Такая модель указывает на принадлежность: Клеофастов буквально значит «сын Клеофаста» или «из рода Клеофастовых». Обычно фамилии на -ов закреплялись за потомками человека, которого в быту называли именно так — Клеофастом, а не полным церковным именем Клеопа. Уменьшительные и производные формы имён в крестьянской и мещанской среде были нормой, поэтому Клеофаст звучало естественно, хоть и редко.

Эта фамилия — нечастая. В отличие от массовых Ивановых или Петровых, Клеофастовы встречаются точечно, что говорит об узком роде, который вёл происхождение от одного конкретного человека с таким именем. Судя по суффиксу, фамилия сложилась не раньше XVII века, когда модель на -ов стала господствующей в центральной России и на севере. Скорее всего, предки Клеофастовых были людьми духовного звания или выходцами из среды, где библейские имена передавались строго по святцам — и при этом давали не редкое Клеопа, а его разговорный вариант.

Никаких известных исторических личностей с этой фамилией не зафиксировано, но это не делает её менее ценной для потомков: она сохранила редкую форму имени, почти исчезнувшую из повседневного обихода.