Фамилия Комолухина — женская форма фамилии Комолухин, а та образована от прозвища Комолуха. В основе этого прозвища, скорее всего, лежит глагол «комолить», то есть «спиливать рога у скота». Такая работа была необходимой: комолых (безрогих) животных проще содержать, они меньше травмируют друг друга. Поэтому прозвище Комолуха мог получить человек, занимавшийся этой процедурой, — своего рода «рогатый ветеринар» или скотник. Это типичный пример «профессионального» именования, которое закрепилось за предком и со временем перешло в фамилию.

Менее вероятна, но тоже возможна связь со словом «комель» — нижний, толстый конец растения, бревна или пера. Если исходить из этой версии, Комолухой могли прозвать лесоруба, плотника или того, кто вязал банные веники. Однако глагольная основа «комолить» встречается в русских говорах чаще и даёт более прямое объяснение: прозвище указывает на конкретное действие, а не на предмет. Поэтому первая версия выглядит правдоподобнее.

Суффикс -ух- в прозвище Комолуха — характерная черта северных и северо-восточных русских говоров. Такие прозвища нередко закреплялись за человеком как основное именование, вытесняя крестильное имя. Фамилии на -ин, как Комолухин, образуются от основ на -а/-я и типичны для центральной России, Поволжья и Русского Севера. Сочетание редкого суффикса -ух- с патронимическим -ин указывает на возможное происхождение рода из архангельских или вятских земель, где такие модели были особенно распространены.

Фамилия Комолухин зафиксирована в переписных книгах XVII–XVIII веков, но массовых данных о её носителях нет. Встречается она редко, что говорит о локальном бытовании: предки, скорее всего, жили в одной волости или уезде. Фамилия не дворянская, не купеческая — типичное крестьянское или посадское именование, которое передавало память о занятии или внешнем признаке родоначальника.