Фамилию Ксенченко образовали от имени Ксенча — уменьшительной формы канонического мужского имени Авксентий. Само имя Авксентий восходит к греческому auxano, что значит «увеличиваться, возрастать», поэтому его нередко переводят как «возрастающий» или «великан». В православных святцах известно четыре святых покровителя с этим именем: мученик Авксентий (память 7 февраля), преподобный Авксентий (27 февраля и 1 мая), преподобный Авксентий Вологодский (25 июня) и ещё один мученик Авксентий (25 декабря).

Модель фамилии — украинская, на -енко, что характерно для восточнославянских фамилий, особенно распространённых на территории современной Украины. Суффикс -енко в XVI–XVII веках был типичным для обозначения потомка: Ксенченко буквально значит «сын Ксенчи» или «потомок Ксенчи». Такие фамилии чаще всего закреплялись за крестьянскими и казачьими родами, не имевшими наследственного дворянского титула. Поэтому, скорее всего, предки носителей этой фамилии были простыми земледельцами или ремесленниками, а не выходцами из знати.

Стоит заметить, что имя Ксенча — редкая форма. В отличие от более привычных Ксенофонт или Ксения, оно почти не встречается в современных документах. Но именно эта нестандартная основа делает фамилию Ксенченко ценной для этимолога: она сохранила живую народную переработку церковного имени, которую вытеснили более «правильные» варианты.