Фамилия Кустышев образована от прозвища Кустыш. Его основа — слово «куст», но не в прямом ботаническом смысле. В московских и владимирских говорах кустами, кустарями и кустышами называли мелких фабричных промышленников: ткачей, которые работали не на фабрике, а у себя дома. Так же могли называть барышников — перекупщиков, торговавших с рук. Поэтому прозвище Кустыш, скорее всего, «профессиональное»: оно указывало на род занятий человека, на его место в тогдашней экономике — между крестьянским хозяйством и крупным производством.

Есть и другая версия, связанная не с ремеслом, а с характером. В русских говорах бытовал глагол «куститься» — «разрастаться, пускать из одного зерна много стеблей». Отсюда прозвище Кустыш могли дать многодетному отцу или человеку, вокруг которого собиралась большая семья, родня. Эта версия менее распространённая, но лингвистически возможная: модель «основа глагола + -ыш» типична для прозвищ по поведению (ср. «вертыш», «ломыш»).

Суффикс -ев в фамилии указывает на притяжательное значение: «чей?» — Кустышев, то есть сын или потомок Кустыша. Это стандартная модель для русских фамилий, сложившихся в среде крестьян и посадских людей. В дворянских родах фамилии на -ев обычно оформлялись иначе, так что Кустышевы — почти наверняка фамилия из непривилегированных сословий, скорее всего, из числа тех самых кустарей или крестьян, ушедших в отхожий промысел.

Интересная деталь: прозвище Кустыш не попало в массовые сводные ономастиконы вроде словаря Веселовского, что говорит о его локальном, а не общерусском бытовании. Фамилия Кустышев встречается в основном в регионах, где было развито кустарное ткачество: в бывших Владимирской, Костромской, Московской губерниях. Встречаются и варианты написания — Кустышов, но форма на -ев для этой основы исторически первична.