Фамилия Кустышева образована от прозвища Кустыш, а оно, в свою очередь, восходит к слову «куст». В московских и владимирских говорах кустами, кустарями и кустышами называли мелких фабричных промышленников и ткачей, работавших на дому, а также барышников. Поэтому прозвище Кустыш, скорее всего, носило «профессиональный» характер и указывало на род занятий человека — домашнее ремесло или мелкую торговлю.

Модель образования фамилии типична для русской ономастики: прозвище на -ыш (Кустыш) плюс притяжательный суффикс -ев, указывающий на принадлежность («чей?» — Кустышев). Суффикс -ыш в говорах нередко придавал слову уменьшительный или пренебрежительный оттенок, но в прозвищах он часто закреплялся за человеком по характерному признаку или занятию. Фамилия Кустышева — это форма женского рода, то есть «жена или дочь Кустышева».

Существует и альтернативная, менее вероятная версия. Глагол «куститься» означает «разрастаться, пускать из одного зерна много стеблей». Отсюда прозвище Кустыш могли дать многодетному родителю, чьё потомство «разрослось», как куст. Однако в словарях русских прозвищ и фамилий (например, в работах Б. Унбегауна или В. Никонова) связь с ремеслом «кустаря» встречается гораздо чаще и подтверждается географией бытования фамилии — Владимирская и Московская губернии исторически были центрами домашнего ткачества. Поэтому профессиональное происхождение выглядит убедительнее.

Таким образом, основная версия: предок носительницы фамилии Кустышева был либо домашним ткачом, либо мелким перекупщиком, которого в народе называли Кустыш. Со временем это прозвище закрепилось за его потомками в виде фамилии.