Фамилия Лептушенко образована по украинской модели от прозвища Лептух или Лептуша. Её основа — диалектное слово «лептух» (или «лептушка»), которое в южнорусских и украинских говорах означало небольшую лепёшку, комок теста или вообще что-то слепленное, скатанное руками. Прозвище мог получить пекарь, тот, кто пёк лепёшки, или же человек с мягким, «тестообразным» телосложением — полный, рыхлый. В некоторых говорах «лептухом» называли и неуклюжего, медлительного человека, словно «слепленного» наспех.

Суффикс -енко в фамилии — типичный для украинской ономастики патронимический показатель, означающий «сын» или «потомок». Лептушенко — буквально «сын Лептуха» или «сын Лептуши». Такая модель массово распространилась в Поднепровье, на Левобережной Украине и в Слобожанщине в XVII–XVIII веках, когда фамилии на -енко стали вытеснять более архаичные формы.

Редкость фамилии в том, что её основа «лептух» почти вышла из живого употребления и сохранилась лишь в диалектных словарях. По этой же причине фамилия нечастотна: она встречается в основном в Курской и Белгородской областях России, а также в Харьковской и Сумской областях Украины — то есть на стыке великорусских и украинских говоров, где слово «лептух» бытовало естественно.

Однокоренные фамилии — Лептухов, Лептухин, Лептушко. Все они восходят к тому же корню с той же семантикой лепки и выпечки. Сравнение с ними показывает, что форма Лептушенко — самая «молодая», патронимическая, тогда как Лептухов — более ранняя, притяжательная, типичная для северных территорий.

Версия о связи фамилии с литовским lepšis («вялый, хилый») или с греческим «лепта» (мелкая монета) маловероятна: это объяснение притянуто за уши и не подтверждается ни географией фамилии, ни её словообразовательной моделью.