Фамилия Лепушкина образована по самой распространённой в русской ономастике модели — с помощью суффикса -ин, который присоединялся к основам на -а или -я. В данном случае основа — прозвище или мирское имя Лепушка. Разговорная форма Лепушка происходит от прилагательного «лепый», что в древнерусском языке означало «красивый, хороший, статный». Таким образом, Лепушка — это ласкательное именование человека, которого окружающие считали видным, пригожим или добрым нравом.

Слово «лепый» активно использовалось в древнерусской литературе и быту: «лепота» — красота, «лепший» — лучший. От этого корня образованы и другие фамилии: Лепехин, Лепин, Лепёхин. Но Лепушкин стоит несколько особняком: суффикс -ушк- в основе придаёт имени отчётливо уменьшительно-ласкательный оттенок, как в словах «дедушка», «бабушка». В крестьянской среде такие прозвища часто давали детям или младшим членам семьи, и со временем они закреплялись как фамилии.

По географии фамилия Лепушкина встречается преимущественно в центральных и северных областях России — в Вологодской, Костромской, Ярославской губерниях. Это указывает на возможное происхождение из среды свободных крестьян или посадских людей, а не дворянства. В документах XVII–XVIII веков можно найти упоминания крестьян с прозвищем Лепушка в писцовых книгах Замосковного края.

Стоит отметить, что существует и другая, менее вероятная версия: связь с диалектным словом «лепуха» — так в некоторых говорах называли нечто липкое, клейкое, или же «лепень» — мокрый снег. Однако эта гипотеза слабая, потому что основа «леп-» в значении «липнуть» не дала бы уменьшительной формы «лепушка» — скорее, появились бы «липушка» или «липуха». Более надёжным остаётся объяснение через «лепый» — красивый.

Таким образом, носитель фамилии Лепушкина может считать, что его предок получил прозвище за приятную внешность или добрый нрав, и фамилия эта — из тех, что несут положительную характеристику.