Фамилия Лилюхин — редкий случай, когда основа, скорее всего, не мужская, а женская. В её центре лежит имя или прозвище Лилюха, которое образовано от женского имени Лилия с помощью уменьшительно-ласкательного суффикса -юх-. Такая модель (основа на -а + суффикс -ин) типична для фамилий, возникших от прозвищ или имён женщин: если в семье главой была мать или бабушка, детей могли записать по ней. В русской традиции это не уничижение, а бытовая ласка: Лилюха — «маленькая Лилия» или «Лилиюшка».

Менее вероятна, но возможна связь с диалектным глаголом «лилюкать» — в некоторых говорах так называли невнятную речь или лепет младенца. Тогда Лилюха — прозвище человека, который говорил неразборчиво, сюсюкал. Однако в пользу «растительного» происхождения говорит то, что имя Лилия было популярно в простонародье именно в уменьшительных формах (Лиля, Лилюха) — в отличие от полного церковного имени, которое давали редко.

Суффикс -ин чётко указывает на принадлежность: «чей?» — Лилюхин, то есть сын или потомок Лилюхи. Фамилия недворянская, крестьянская или мещанская: такие модели на -ин массово закреплялись в центральных и северных губерниях России в XVII–XIX веках. Встречаемость фамилии крайне низкая, что говорит о её локальном бытовании — возможно, в одном-двух уездах, где жила семья, давшая начало роду.

В написании стоит обратить внимание на то, что фамилия не меняет ударения: Лилю́хин, с ударением на второй слог. В документах могла встречаться путаница с похожими фамилиями (Лилихин, Лелюхин), но корень на «и» отличает её от вариантов с «е», которые восходят к имени Елена или к слову «лель».