Фамилия Лоходрон — редкий случай, когда прозвище не скрылось за суффиксом, а застыло почти в исходном виде. В большинстве русских фамилий основа обрастает -ов, -ев или -ин: Кузнецов, Плотников, Соколов. Здесь же мы видим чистую основу без патронимического окончания. Такая модель нетипична для великорусской традиции, где фамилии на согласный без суффикса чаще всего украинского, белорусского или польского происхождения (Ткач, Гончар, Коваль). Лоходрон мог попасть в русскую среду с запада или юго-запада, где прозвища реже переделывали в притяжательную форму.

Корень слова — «лох» — в восточнославянских говорах имеет два основных значения. Первое: рыба из семейства лососёвых (таймень или сёмга), что распространено в северных диалектах. Второе, более ходовое: простак, недотёпа, человек, которого легко обмануть. Вторая часть — «дрон» — затемняет смысл. Скорее всего, это не греческое имя Дрон (краткая форма от Андроник), а искажённое «дран» или «дрона» — от «драть», то есть обдирать, или от «дрань» (щепа, лохмотья). В таком случае «лоходрон» — сложное прозвище, собранное из двух корней: «лох» (простак) и «дран» (ободранный, рваный). Получается что-то вроде «оборванный простак» или «голь перекатная». В говорах Псковщины и Смоленщины встречались подобные составные прозвища с экспрессивной окраской.

Географически фамилия почти не зафиксирована в классических списках однодворцев, казаков или крестьян центральных губерний. Это дополнительно указывает на её позднее закрепление, возможно, как уличное прозвище в одной местности, которое так и не распространилось широко. Встретить Лоходрона можно скорее в среде, где ценили меткое, порой грубоватое прозвище — в ремесленных слободах, на окраинах или среди вольных людей, не приписанных к помещику. Сословная принадлежность предков, скорее всего, мещанская или однодворческая, но без точных записей по конкретному роду утверждать это сложно.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Лохин, Лохов, Лоханкин — показывает, что стандартная модель закрепила бы фамилию как Лохов или Лохин. Отказ от суффикса — осознанный или случайный — делает Лоходрон редким исключением. Возможно, первоначально прозвище звучало как «Лоходраный» (то есть изодранный в лохмотья), но в бытовой речи редуцировалось до Лоходрон. Такое сжатие характерно для устной передачи фамилий в малограмотной среде.