Фамилия Лопусака — редкая и неочевидная с точки зрения происхождения. Её основа не вписывается в привычные славянские модели, поэтому искать корни стоит в языках балтийской группы. По самой обоснованной версии, в основе лежит латышское слово lopi — «скот». Тогда прозвище Лопусака получал либо пастух, либо хозяин с крупным стадом. Такие прозвища по роду занятий были распространены у латышей и литовцев, а затем переходили в фамилии при переходе на оседлый образ жизни или при записи в метрические книги.

Есть и альтернатива: литовское lopinus переводится как «заплата». В таком случае Лопусакой называли портного — мастера ставить заплаты. Эта версия слабее, потому что прозвища по такому узкому действию встречаются реже, чем по общему занятию скотоводством. Третья гипотеза ведёт к эстонскому lopus — «жабра». Тогда прозвище могло указывать на внешность: человек с заметной шеей, выступающим кадыком или какой-то особенностью дыхания. Эстонское влияние менее вероятно для русских фамилий, но в зонах смешанного населения Прибалтики и Псковщины такие заимствования возможны.

Фамилия образована с помощью суффикса -ак-, характерного для прозвищных фамилий в западнорусских и белорусских говорах. Окончание -а указывает на форму родительного падежа или на украинское/белорусское склонение — в русском языке фамилия осталась в неизменяемой форме. Географически Лопусака чаще встречается в регионах, граничащих с Литвой и Латвией, что подтверждает балтийскую версию. Сословной привязки нет: носителями могли быть и крестьяне, и мещане.