Фамилия Лопусева — женская форма фамилии Лопусев, и её разбор стоит начать с мужского варианта, поскольку именно он хранит ключ к происхождению. На первый взгляд основа «лопус-» кажется необычной, но она легко объясняется через диалектные и исторические особенности русского языка. Скорее всего, перед нами вариант фамилии Лопухов или Лопухин, где произошло фонетическое изменение: «х» перешло в «с» под влиянием акающих говоров или просторечного произношения. В некоторых регионах России «лопух» произносили как «лопус», отсюда и прозвище Лопус — человек, которого сравнивали с этим растением. В народной традиции лопух ассоциировался с назойливостью, простоватостью или, наоборот, с цепкостью и живучестью, поэтому прозвище могло быть как насмешливым, так и нейтрально-бытовым.

Суффикс «-ев» указывает на типичную модель образования русских фамилий от прозвищ или мирских имён, оканчивающихся на согласный. Лопусев буквально означает «сын Лопуса» или «принадлежащий Лопусу». Такая модель была распространена в центральных и северных губерниях России, особенно среди крестьян и мещан, которые часто получали фамилии по прозвищам отца. Встречаемость фамилии Лопусев (и Лопусева) фиксируется в основном в Поволжье и на Урале, что косвенно подтверждает связь с диалектной формой слова «лопух». В ономастических работах, например у Б. Унбегауна, подобные случаи перехода «х» в «с» описаны как результат народной этимологии или местного произношения.

Менее вероятная, но возможная версия — связь с диалектным глаголом «лопусить» (говорить вздор, болтать), который встречается в говорах Вологодской и Архангельской областей. Тогда Лопус — прозвище болтуна или пустомели. Однако эта гипотеза слабее, потому что глагол редкий, а растение «лопух» встречается повсеместно и дало множество однокоренных фамилий (Лопухов, Лопухин, Лопухинский). Лопусева — более редкий вариант, но его происхождение укладывается в ту же логику: предок получил прозвище от растения, а фамилия закрепилась в той форме, которую подсказал местный говор.